感染可分为两个时期：
侵袭期（持续 0-5 天）以发烧、剧烈头痛、淋巴结肿大（淋巴结肿大）、背痛、肌痛（肌肉酸痛）和剧烈虚弱（缺乏能量）为特征。淋巴结病是猴痘的一个显着特征，与其他最初可能看起来相似的疾病（水痘、麻疹、天花）相比。
皮疹通常在发烧后 1-3 天内开始。皮疹往往更集中在面部和四肢而不是躯干上。它会影响面部（95% 的病例）、手掌和脚底（75% 的病例）。口腔粘膜（70% 的病例）、生殖器（30%）和结膜（20%）以及角膜也受到影响。皮疹从斑块（基部平坦的病变）依次发展为丘疹（略微隆起的坚硬病变）、水疱（充满透明液体的病变）、脓疱（充满淡黄色液体的病变）和干燥脱落的结痂。病变的数量从几个到几千不等。在严重的情况下，病变会合并，直到大部分皮肤脱落。
猴痘通常是一种自限性疾病，症状持续 2 至 4 周。重症病例更常见于儿童，与病毒暴露程度、患者健康状况和并发症性质有关。潜在的免疫缺陷可能导致更糟糕的结果。尽管过去接种天花疫苗具有保护作用，但如今，由于在消灭天花疫苗后全球范围内停止了天花疫苗接种活动，40 至 50 岁以下的人（取决于国家/地区）可能更容易感染猴痘。猴痘的并发症包括继发性感染、支气管肺炎、败血症、脑炎和角膜感染并导致视力丧失。可能发生无症状感染的程度尚不清楚。
猴痘病死率历来在普通人群中为 0% 至 11%，在幼儿中更高。最近，病死率一直在 3-6% 左右。