人工智能助力寻找治疗2019冠状病毒病药物[朗读]

当前2019冠状病毒病（corona virus disease 2019,covid-19）疫情形势严峻，人们迫切需要针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,sars-cov-2）的特效药物。国内外多家研究机构和企业也在全力筛选有可能用于治疗2019冠状病毒病的药物。
传统药物研发过程通常是筛选出病毒特异性的蛋白靶点，随后从化合物中进行大规模筛选，研发过程耗时耗力，且成本较大。人工智能（artificial intelligence，ai）参与药物研发，根据疾病靶点的3d结构，ai能够从庞大的化合物中筛选出潜在的治疗药物，ai参与药物研发能够节约大量研发时间和成本。2020年2月4日，帝国理工学院和人工智能制药公司benevolent ai在《柳叶刀》发表的一篇新文章显示，借助ai强大的知识图谱和搜索能力，重点关注可能阻止病毒感染过程的已获批上市的药物，研究人员发现巴瑞替尼可能具有降低病毒感染肺细胞的能力，或可用于治疗2019冠状病毒病。
简单来说，研究者根据sars-cov-2能够结合人体细胞表面的血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2,ace2）这一特点使用了如下图的知识图谱，做出一条病毒感染路径，从而发现其中的关键靶点，找出针对这些靶点的药物，发现具有阻断病毒的感染进程这一潜在能力的药物。
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sars-cov-2病毒知识图谱。
您可能会问为什么要通过这种方式寻找药物呢？不是对症治疗，不是针对消灭病原体，而是找阻断它感染过程的药物？从原理上来说，大多数病毒能够通过受体介导的内吞作用进入细胞。sars-cov-2用于感染肺细胞的受体可能是ace2，它是肾脏、血管、心脏，尤其是肺部at2肺泡上皮细胞（alveolar epithelial typeⅡ cell，at2）的细胞表面蛋白，特别容易受到病毒感染。因此阻断“受体介导的内吞”这一过程也许就可以阻止病毒进入细胞，抑制病毒感染进程。与ap2相关的蛋白激酶1（ap2-associated kinase 1，aak1）能够调节这一内吞作用。阻断aak1，可能阻断病毒向体细胞的传递进程，以及病毒颗粒在体细胞内的组装过程。
在知识图谱的378种aak1抑制剂中，已有47种获批上市，并且有6种药物具有高亲和力的抑制性。这些药物中有很多是抗肿瘤药物，比如舒尼替尼（sunitinib）和厄洛替尼（erlotinib）。这两种药物都是通过抑制aak1来抑制细胞病毒感染。但是这些药物有严重的副作用，根据研究数据显示需要大剂量给药才对aak1抑制有效。所以研究人员认为用这些药物治疗2019冠状病毒病患者是不安全的。
相比之下，同属于上述筛选出来的6种aak1抑制剂之一的作为janus激酶（jak）抑制剂的巴瑞替尼对aak1有高亲和性，还可与细胞周期蛋白g相关的激酶（内吞作用的另一种调节因子）结合。因为服用巴瑞替尼治疗时（每天一次2mg或4mg），巴瑞替尼的血浆浓度足以抑制aak1，所以研究人员建议可以选择巴瑞替尼在合适的2019冠状病毒病患者中进行临床试验。
需要注意的是，巴瑞替尼有加重感染的风险，可导致患者住院或死亡，患者结核病和细菌、侵入性真菌、病毒以及其他机会性感染风险增加，在我国被批准的适应证为对甲氨蝶呤响应不足的中重度类风湿关节炎。而且，此药可用于2019冠状病毒病治疗仅停留于分析层面，通过ai和机器学习的方法预测巴瑞替尼治疗2019冠状病毒病的效果。其安全性、有效性还是需要进一步严格的临床试验加以验证。我们应以科学、理性、审慎的态度去看待2019冠状病毒病有关的药物研发。
巴瑞替尼是由礼来制药公司和因赛特医疗（incyte corpration）共同开发的用于治疗类风湿性关节炎的药物。2017年在欧洲获批，2018年获fda批准用于治疗对一种或多种tnf拮抗剂疗法反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者。2019年6月，我国药品监督管理局（nmpa）批准在国内上市，商品名为“艾乐明”
[1] richardson p,griffin i,tucker c,et al.baricitinib as potential treatment for 2019-ncov acute respiratory disease[j].lancet,2020,pii:s0140-6736(20)30304-4.[epub ahead of print]。